Intracellular SIgnaling and Neuroadaptation
Les buts principaux de notre travail de recherché sont de découvrir les voies de signalisation intracellulaires activées en réponse à des stimulations par les neurotransmetteurs, d’analyser leur rôle dans les régulations géniques, les adaptations neuronales dans des contextes physiologiques (apprentissage et mémoire) ou pathophysiologiques (toxicomanie, maladies neurodégénératives). De façon plus spécifique, nous étudions ces mécanismes dans le striatum, une structure sous-corticale impliquée dans le contrôle et la coordination du mouvement, ainsi que dans les processus d’apprentissage liés à la récompense.
Au cours des dernières années, nous avons décrit :
Le rôle majeur des voies de signalisation MAP kinase/ERK dans la plasticité neuronale, la formation de la mémoire et la réponse aux drogues d’abus. Par des approches pharmacologiques et génétiques, nous dissséquons les événements moléculaires régulés par la voie des ERK en réponse à la cocaïne : remodelage de la chromatine, et phosphorylation des facteurs de transcription CREB et Elk-1. Nous avons récemment mis en évidence le rôle de la protéine MSK1, cible nucléaire de ERK, dans la phosphorylation des histones H3, la régulation de gènes et la sensibilisation locomotrice induite par la cocaïne. Nos études actuelles visent à caractériser par des approches pharmacologiques, à l'aide d'un inhibiteur sélectif de Elk-1 en aval de ERK, le TAT-DEF-Elk-1, le rôle de Elk-1 dans les régulations géniques en aval de ERK.
Le role joué par la dopamine (DA) dans la vulnérabilité striatale dans la maladie de Huntington, maladie neurodégénérative d'origine génétique liée à l'expansion anormale de triplets CAG au niveau du gène codant la Huntingtine. Nous avons montré que la DA amplifiait l’activation de la voie pro-apoptotique JNK/c-Jun induite par la Huntingtine (Htt) mutée dans la maladie, et via la stimulation des récepteurs DA/D2, la formation d' agrégats formés par la huntingtine mutée. Cette action combinée de la DA potentialise la mort des neurones striataux indute par la huntingtine mutée. Le blocage des récepteurs D2 par un neuroleptique atypique, l'haldol, freine les dysfonctions striatales induites par l'expression lentivirale de Htt mutée chez le rat. Nos études récentes montrent également que la protéine MSK1 est déficiente dans le striatum, chez un modèle de souris transgénique MH (la souris R6/2), mais aussi dans des extraits de caudé-putamen issus de cerveau MH humains. LA surexpression in vitro de MSK1 rétablit les dysfonctions striatales, rétraction neuritique, agrégats, mort cellulaire, induites par la Htt mutée.